酶与酶促反应¶
酶抑制剂及其原理¶
酶抑制剂概述¶
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抑制机制在药物设计和生物化学研究中具有重要意义。
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竞争性抑制剂通过竞争活性位点来降低酶活性。
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非竞争性抑制剂通过改变酶的构象来降低活性。
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反竞争性抑制剂优先结合到酶-底物复合物。
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自杀性抑制剂通过共价结合永久失活酶。
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混合抑制剂则同时影响游离酶和复合物。
米氏常数（Km）的含义是酶促反应达最大速度（Vm）一半时的底物的浓度。
竞争性抑制剂¶
竞争性抑制剂通常与底物具有相似的结构（高度相似、三维结构相似或与酶催化过程中底物的过渡态结构相似），能够与酶的活性中心结合（与底物竞争同一活性位点），从而阻止底物与酶的结合。
作用原理：
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抑制剂与游离酶结合，但不能与酶-底物复合物结合。
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增加底物浓度可以解除抑制，因为高浓度底物会占据更多的活性位点，减少抑制剂的影响。
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动力学参数表现为 Km 值增大（底物亲和力降低），而 Vm 保持不变。
竞争性抑制剂在药物设计中的应用主要体现在以下几个方面：
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基于结构的设计：由于竞争性抑制剂通常与已知的结合位点结合，这有利于基于结构的设计方法。这种方法可以通过计算机辅助设计来预测和优化抑制剂的结构。
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高亲和力要求：为了有效抑制酶活性，竞争性抑制剂需要具有非常高的亲和力。然而，小分子抑制剂往往难以达到这种效果。
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替代配体的可能性：由于竞争性抑制剂与原始配体结合位点相同，它们可能会诱发与原始配体相同的效果。
非竞争性抑制剂¶
非竞争性抑制剂不与酶的活性中心结合，而是与酶的其他部位（如异构化位点）结合，导致酶的构象发生变化，从而降低酶的活性。
作用原理：
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抑制剂与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合。
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增加底物浓度无法解除抑制，因为抑制剂的作用不依赖于底物的存在。
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动力学参数表现为 Km 值不变，而 Vm 降低。
氰化物通过非竞争性抑制细胞色素氧化酶，阻断呼吸链导致细胞窒息。
反竞争性抑制剂¶
反竞争性抑制剂只与酶-底物复合物结合，而不与游离酶结合。这种抑制剂通常与底物结构不同，但能够结合到酶-底物复合物的不同部位。
作用原理：
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抑制剂优先结合到酶-底物复合物，导致复合物失活。
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动力学参数表现为 Km 值降低（底物亲和力增加），而 Vm 降低。
在实际应用中，反竞争性抑制剂的例子包括氰化物对芳香基硫酸酯酶的抑制。
自杀性抑制剂¶
自杀性抑制剂是一类不可逆的抑制剂，它们通过与酶的活性中心形成共价键而永久失活。这类抑制剂通常含有亲电基团，能够攻击酶活性中心的必需基团。
作用原理：
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抑制剂与酶活性中心的必需基团发生共价反应，导致酶永久失活。
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由于是不可逆结合，增加底物浓度无法解除抑制。
青霉素：青霉素通过与细菌转肽酶的活性中心结合，形成稳定的共价复合物，导致转肽酶失活。这种机制使得细菌无法正常合成细胞壁，从而影响其生长和分裂。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，治疗痛风。
混合抑制剂¶
混合抑制剂可以同时与游离酶和酶-底物复合物结合，其作用机制介于竞争性和非竞争性之间。
作用原理：
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抑制剂可以与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合。
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动力学参数表现为 Km 和 Vm 均受影响，具体取决于抑制剂与游离酶和复合物的亲和力。
酶抑制剂药物¶
磺胺类药物：
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作用机制：磺胺类药物与对氨基苯甲酸结构相似，能够作为细菌二氢叶酸合成酶的竞争性抑制剂，阻断其二氢叶酸的合成，进而抑制四氢叶酸和核苷酸的合成，从而抑制细菌的生长。
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临床应用：磺胺类药物常用于治疗由敏感细菌引起的感染，如尿路感染、呼吸道感染等。由于人体可以直接利用食物中的叶酸，而细菌不能利用外源的叶酸，因此对磺胺类药物敏感。
甲氨蝶呤（Methotrexate）：
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作用机制：甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂，该酶在细菌和癌细胞的 DNA 合成过程中起关键作用。通过抑制该酶，甲氨蝶呤可以阻止这些细胞的生长和增殖。
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临床应用：甲氨蝶呤常用于治疗某些类型的癌症，如急性淋巴细胞性白血病和某些实体瘤。
他汀类药物（Statins）：
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作用机制：他汀类药物是 HMG-CoA 还原酶的竞争性抑制剂，该酶在肝脏中催化胆固醇的合成。通过抑制该酶，他汀类药物可以降低血液中的胆固醇水平，从而减少心血管疾病的风险。
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临床应用：他汀类药物广泛用于预防和治疗高胆固醇血症，降低心血管疾病的风险。
ACE 抑制剂（如培哚普利、福辛普利）：
- 作用机制：ACE 抑制剂是血管紧张素转换酶的竞争性抑制剂，通过抑制该酶，可以阻止血管紧张素 II 的生成，从而降低血压。
- 临床应用：ACE 抑制剂主要用于治疗高血压和心力衰竭。
双硫仑（Disulfiram）：
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作用机制：双硫仑是乙醛脱氢酶的竞争性抑制剂，当酒精被摄入时，它会阻止乙醛被转化为乙酰辅酶 A，导致乙醛在体内积累。
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临床应用：双硫仑主要用于治疗慢性酒精依赖症。
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